Nature Communications——[IF:12.121]

　　2020-11-18, doi: 10.1038/s41467-020-19701-0

　　【主編評語】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，表現為持續的肺部炎癥，尚缺乏有效治療方案。已有大量研究報道肺部菌群能加劇疾病進展，但腸道菌群的作用仍不清楚。Nature Communications上發表的一篇文章，對COPD患者的腸道菌群及其代謝產物進行了多組學測量和整合關聯分析，發現患者和健康人的腸道菌群差異顯著：COPD患者腸道菌群豐度顯著低于健康人群，同時，鏈球菌科在COPD患者中顯著富集，并找到了與其密切關聯的N-乙酰谷氨酸等13種代謝產物。該研究次在肺部菌群分析的基礎上揭示了腸道菌群對于COPD疾病進展具有一定的貢獻，助力于尋找疾病相關的生物標志物。（@szx）

　　近年來，隨著微生物組研究的不斷深入，腸道菌群與人體其他臟器的關系逐步被發現。你可能已經聽說過大腦與腸道的聯系，但你知道嗎？定植在你腸道中的微生物也可能會影響肺部。

　　今天，我們共同關注腸-肺軸，特別編譯發表在Discover雜志上關于腸-肺軸的文章。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。

　　腸道微生物組與免疫

　　人體胃腸道（GI）是數以億計的微生物的家園，這些微生物被稱為微生物組。腸道微生物組具有許多功能，能夠調節免疫系統，并保護宿主不受病原體的侵害。事實上，免疫系統大的組成成分，就是在腸道中發現的腸相關淋巴樣組織。免疫細胞及組織與腸道微生物組相互作用密切，并共同形成了一個復雜的交互網絡，影響著全身的炎癥反應。

　　腸道微生物組組成因人而異，并會因生活方式因素的影響而變化。飲食、藥物和病原體都會干擾微生物組，反過來微生物組又會通過與免疫細胞的一系列反應來影響腸道，乃至腦、肺等遠端器官中的炎癥發生發展情況。

　　免疫系統如何協調

　　除了腸道，肺部也有著自己獨特的微生物組，盡管相比于腸道，肺中的微生物組數量和多樣性上都更低。

　　腸道和肺之間的雙向通訊樞紐被稱之為腸-肺軸，它能夠影響腸、肺兩個器官的免疫狀態。這種雙向通訊是通過微生物直接產生或經免疫觸發后生成的化學信號實現的，這些信號分子可以通過血液和淋巴游走全身，幫助調節免疫系統。

　　健康的腸道微生物組會產生能夠抑制腸道乃至全身炎癥反應的化學信號，而受損的腸道微生物組則可能會產生促炎因子。

　　例如，當腸道中的微生物分解食物時，它們會產生小分子物質（稱之為代謝物），其中研究多的就是短鏈脂肪酸（SFCAs）。特定微生物在代謝膳食纖維時，會大量產生短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸可以通過血液循環輸送到不同部位，以影響機體（包括肺）中的免疫細胞的招募和活力，從而降低炎癥。

　　微生物也會產生其他的信使分子，如內毒素可以通過激發免疫細胞釋放細胞因子（調節免疫系統的小分子蛋白）來促進炎癥。總結來說，內毒素刺激了炎癥細胞因子的釋放，而短鏈脂肪酸抑制了這種釋放。

　　通過這種方式，腸道紊亂可能會影響肺部，而肺部疾病也會影響腸道，因為兩者有著相似的免疫信使和炎癥過程。現已表明，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘在腸易激綜合征或炎癥性腸病等腸道疾病的患者中更為常見，反之亦然。盡管確切的原因和影響仍不清晰，但是研究微生物組對炎癥的影響已被認為是一個重要的關聯。

　　呼吸道科學家 Phil Hansbro 及其團隊近期在《自然通訊》雜志上發表了一項小型研究，該研究表明，COPD 患者具有相對獨特的腸道微生物組，其中含有某些與肺功能減弱相關的特定菌種。

　　由于吸煙的 COPD 患者和非吸煙的 COPD 患者具有相似的微生物組，因此吸煙本身可能不是 COPD 的主要驅動因素。相反，COPD 患者的腸道微生物組標志物似乎是這一疾病所特有的。雖然確切原因和影響尚未可知，但是這一聯系為未來的相關研究提供了重要的線索。

　　關于該研究《熱心腸日報》做過相關報道：

　　Nature子刊：COPD患者的腸道菌群及代謝產物變化

　　① COPD患者的腸道菌群中，有146個菌種與健康人群差異明顯；② 鏈球菌屬和毛螺菌科中的一些特定菌種與COPD患者肺功能減退密切相關；③ 非靶向性代謝組學揭示，在COPD患者和健康人群的腸道菌群代謝產物差異中，46%來源于脂質，20%來源于異型生物質，20%來源于氨基酸；④ 繪制出副血鏈球菌B與N-乙酰谷氨酸等13種COPD相關代謝產物的疾病相關網絡；⑤ 在一項含38個樣本的驗證隊列中，再次證實了COPD相關腸道菌群中鏈球菌科的富集。

　　Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease

　　腸道微生物組與COVID-19的嚴重程度

　　盡管 COVID-19 主要損害肺部，但也對機體其他部位（如腸道）有影響。斯坦福大學的胃腸道病學家 Ajiz Ahmed 和他的同事們發現，出現腸道癥狀的 COVID-19 患者住院的可能性是其他患者的五倍。當我們理解了腸道與肺部存在的共同點之后，這種聯系就變得有意義了。

　　盡管腸道與肺功能各異，但因為它們都是從同一個胚胎組織發育而來，所以有著一些共通的基礎結構特點。比如，它們都覆有粘膜——一層薄薄的特殊細胞，具有潤滑和防御病原體的作用，而且它們都是同一粘膜免疫系統（保護人體免受感染的集成免疫網絡）的一部分。

　　COVID-19 通過與宿主細胞表面的血管緊張素轉化酶 2（ACE2）受體結合，進入細胞。ACE2 是一種會參與正常生物過程的蛋白質，如血壓調節，傷口愈合和炎癥反應。

　　COVID-19 利用 ACE2 進入細胞后會進行自我復制。在此過程中，ACE2 受體的正常功能被阻斷。由于腸道和肺部的細胞中有許多 ACE2 受體，因此特別容易受到 COVID-19 感染。有研究表明，微生物組存在缺陷的人往往具有更多的 ACE2 受體。這可能會增加其對炎癥和 COVID-19 感染的敏感性，特別是在病情嚴重的情形下。

　　加拿大西部大學的微生物學家和免疫學家 Gregor Reid 說：“腸道和肺部發炎能使病毒進入遠端器官，并可能造成較差的預后效果。”例如，炎癥會破壞腸道內壁的細胞結構，損害其具有保護性的屏障功能。而且，病原體還可能會逸出腸道進入血液，到達其他表達 ACE2 的器官，并在身體的遠端器官中引發炎癥。

　　基于此，有一些科學家假設，腸道粘膜屏障的破壞可能是造成 COVID-19 癥狀嚴重的原因。

　　Reid警告說，COVID-19 癥狀的嚴重性可能取決于許多尚未明確的變量和相互作用。例如，腸道微生物組的既往狀態及其對炎癥的易感性可能會造成一些人更容易出現嚴重的 COVID-19 感染情況。甚至，患者服用的藥物也可能會通過改變腸道微生物組，來影響 COVID-19 感染及其嚴重程度。

　　胃腸病學家 Siew Chien Ng 和香港中文大學的研究人員發現，無論是否接受藥物治療，在血液中炎性標志物增高的 COVID-19 患者體內，都缺乏某些已知能夠減少炎癥的細菌。

　　益生菌助力疾病管理值得研究

　　雖然預防和治療 COVID-19 的重點在于開發疫苗和其他療法，但密切關注腸道微生物組可能有助于全面的疾病管理。

　　正在考慮的幾種策略之一是使用益生菌。

　　病毒學家 Fabrizio Pregliasco 和米蘭大學的同事進行的一項臨床試驗表明，在寒冷和流感季節，益生菌可以減少呼吸道感染的數量并降低嚴重程度，盡管這種影響很小。另外還有一些證據表明，益生菌或能幫助接受機械通氣的危重患者預防肺炎。

　　除此之外，一篇對已發表研究進行分析的綜述發現，益生菌預防感冒的效果比安慰劑更好。但是，研究人員發現，他們所分析的研究存在許多問題，如許多研究規模較小、設計不當或由益生菌制造商提供資金支持。

　　Reid 說，使用益生菌預防或治療呼吸系統疾病的這一理念值得進一步研究。隨著研究人員發現更多關于腸-肺軸的知識，利用微生物組的力量開發量身定制的個性化治療方法可能會成為現實，并為人們帶來更多的希望。